TERAPEUTICA EM DIABETES
Boletim Médico do Centro BD de Educação em Diabetes

Ano 5 N°- 27 Publicação Trimestral da BD Maio/Junho/Julho de 2000

DIABETES MELLITUS e INFECÇÃO

Jaime Luís Lopes Rocha, Silmara Leite, Maria Inêz D. Kuchiki Baptista a Clóvis Arns da Cunha

I - INTRODUÇÃO

O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença muito prevalente nas sociedades modernas, cabendo principalmente ao endocrinologista a ao clínico geral o seu diagnóstico a correto manejo. Vale lembrar que o DM acomete cerca de 7,6% da população brasileira entre 30 a 69 anos de idade. Aproximadamente metade dos pacientes desconhece o diagnóstico a 1/4 dos reconhecidamente portadores de DM não faz qualquer tipo de tratamento (1).

Considerando-se a sua alta-prevalência e descaso, os médicos devem estar preparados nâo apenas para lidar com as intercorrências mais simples a cotidianas da doença, mas também com as mais graves, como as infecções. Assunto este que é constante ponto de debate a pesquisa (2).

Ao contrário do que se pensa, não são fortes as evidências clínicas que sustentam a associação entre DM a infecção 3. O que está bem definido é uma maior incidência de infecções específicas, muitas vezes com maiores taxas de complicações a maior severidade. Além disso, há também a ocorrência de alguns quadros infecciosos quase exclusivos do diabético.

A outra face desta situação que nâo pode deixar de ser mencionada, são as freqüentes descompensaçôes do paciente diabético frente aos quadros infecciosos (cetoacidose, coma hiperosmolar...)

II - ALTERAÇÔES IMUNOLÓGICAS

Diversos achados laboratoriais nos ajudam a compreender essa "parceria" entre DM a infecção (4,5). Sabe-se que o paciente diabético apresenta:

1. depressão da atividade leucocitária dos polimorfonucleares neutrófilos (principalmente na presença de acidose). Os neutrófilos apresentam-se com menor capacidade de fagocitose;

2. alteração na aderência, quimiotaxia e opsonização leucocitária. O sistema imune celular apresenta uma resposta
ineficiente a retardada aos agentes nocivos;

3. alteração dos sistemas antioxidantes e menor produção de interleucinas (IL-2), os quais são pontos chaves na resposta
inflamatória necessária a uma adequada resposta imunológica.

Já a função humoral parece estar preservada, o que pode ser comprovado pela resposta adequada que existe à vacina antipneumocócica, por exemplo.

Vale ressaltar que é sempre muito difícil estabelecer e documentar um vínculo direto, em estudos clínicos, entre um bom controle glicêmico e uma melhor resposta imunológica. Isso se deve à existência de muitos outros fatores implicados na gênese de quadros infecciosos (6).

III - INFECÇÕES COMUNS

Trato respiratório

Não está bem definido se DM é um fator de risco independente na incidência a severidade destas infecções. Em um dos maiores estudos sobre pneumonias adquiridas na comunidade, estabeleceu-se um "odds ratio" de 1,3 para morte em diabéticos (7). Entretanto, esta associação não foi confirmada em outros estudos. O que se evidencia é uma maior incidência de certos microorganismos em DM, como Staphylococcus aureus, bacilos Gram negativos (BGN) e Mycobacterium tuberculosis. Em estudos da primeira metade do século, a tuberculose apresentava-se 3-4 vezes mais incidente em diabéticos (8).

No caso das pneumonias por BGN, muitas vezes ocorre uma rápida a progressiva lesão pulmonar, levando muitos doentes ao óbito em curto espaço de tempo.

Uma vez estabelecido maior risco para bacteremia e maior mortalidade por pneumonia pneumocócica, a "American College of Physicians" recomenda que todos os pacientes diabéticos recebam vacinas contra pneumococo e influenza (9).

Trato urinário

Sâo vários os estudos que demonstraram uma maior taxa de bacteriúria em mulheres diabéticas (2-4X). A maioria desses foi realizado antes da década de 70, e a não deixa claro um motivo para esta associação (10,11,12). Será que este fato atribui-se a maior necessidade de cateterizações vesicais, ou será a disautonomia vesical a principal responsável? E, qual é o papel da glicosúria?

Nos casos de infecção do trato urinário (ITU), o quadro clínico é semelhante entre pacientes diabéticos ou não, exceto pelo fato bem documentado de um acometimento do trato urinário superior em mais de 80% dos casos de ITU. Além disso, há uma maior incidência de bilateralidade nos casos de pielonefrite a uma maior taxa de complicações. Também se percebe uma maior taxa de infecçôes fúngicas, o que pode ser justificado por uma resposta celular defeituosa às infecções por Candida albicans (13).

Entre as principais complicações destacam-se a necrose papilar, cujo diagnóstico é estabelecido pela pielografia retrógrada; o abscesso perinéfrico; pielonefrite xantogranulomatosa; cistite e pielonefrite gangrenosas. Cerca de 1/3 dos abscessos perinéfricos ocorrem em DM (14), devendo o médico suspeitar deste diagnóstico, bem como da possibilidade de pielonefrite gangrenosa, quando houver persistência da febre por mais de quatro dias após o início do tratamento com o antibiótico adequado (baseado em antibiograma).

Um campo ainda aberto para muitas pesquisas é a bacteriúria assintomática em DM. Será que devemos fazer exames de rotina? Devemos tratar? Qual é a melhor forma de tratamento? Alguns trabalhos ainda em andamento tentarão responder essas e outras perguntas, nos próximos anos.

Dados apresentados no 9th International Congress o f Infectious Diseases referem que cerca de 20% dos pacientes com bacteriúria assintomática desenvolvem sintomas em até de 18 meses .

V - INFECÇÕES "EXCLUSIVAS" DO DM

Diversas infecções são peculiares ou muito mais prevalentes nor pacientes com DM (tabela 1). Dentre as principais, devemos fazer algumas consideraçôes sobre:

1. OTITE EXTERNA INVASIVA ("MALIGNA")

A otite externa maligna (OEM) tornou-se muito mais incomum nas últimas décadas, porém permanece uma complicação com alta morbidade e potencialmente fatal (15). Esta menor incidência deve-se principalmente ao melhor controle metabólico dos pacientes diabéticos.

Com relação ao seu diagnóstico é imprescindível que na presença de otalgia constante, otorréia e perda auditiva sem febre, seja aventada a possibilidade de infecção pela Pseudomonas aeruginosa, que é o principal agente etiológico da OEM. Também é importante lembrar que a paralisia facial está presente em até 50% dos casos, acarretando um pior prognóstico. O padrão "ouro" para diagnóstico parece ser a
ressonância nuclear magnética (RNM) com gadolínio.

O tratamento deve ser prolongado (4- 6 semanas) acompanhado de perto por especialistas da área otorrinolaringológica. (Tabela 1)

2. MUCORMICOSE RINOCEREBRAL

Diferentes espécies de Rhizopus, Rhizomucor e Cunninghamella são os principais responsáveis por esta infecção (menos comumente outras espécies podem estar associadas - Mucor, Absidia ...). Esta patologia incomum acomete apenas indivíduos com alguma doença grave de base, sendo que 50% dos casos ocorrem em DM, principalmente na vigência de cetoacidose (16).

O quadro clínico inicial caracteriza-se por dor facial ou ocular e obstrução nasal, com ou sem secreção. Nesta fase já podem ser encontradas lesões necróticas enegrecidas nas conchas nasais. A evolução do quadro é rápida, surgindo muitas vezes a tríade clássica: proptose unilateral com celulite; sinusite paranasal; oftalmoplegia com cegueira.

A confirmação diagnóstica deve ser imediata, com cultura e biópsia (RNM), pois a mortalidade passa de 50%.

O tratamento é sempre muito difícil e prolongado, consistindo de uma abordagem multidisciplinar entre cirurgia de cabeça e pescoço, infectologia e endocrinologia (tabela 1).

3. COLECISTITE GANGRENOSA

A colecistite gangrenosa é uma infecção intra-abdominal grave e incomum, caracterizada pela formação de gás dentro da vesícula biliar e por uma maior taxa de mortalidade quando comparada aos quadros de colecistite aguda em pacientes não diabéticos (15% versus 1 a 4%).

Cerca de 1/3 dos casos ocorre em DM a em mais da metade das vezes não se detecta a presença de cálculos. Nestes casos, não estão sempre presentes sinais de irritação peritoneal, mas pode haver a presença de crepitação durante a palpação abdominal, o que é um sinal patognomônico(17). Nestes casos deve-se suspeitar da presença de enterobactérias a anaeróbios.

É fundamental um rápido diagnóstico para que se proceda com colecistectomia de emergência e antibioticoterapia de amplo espectro (tabela 1).

4. PIELONEFRITE GANGRENOSA

Uma possível a cada vez menos freqüente complicação das ITU é a formação de gás no parênquima renal, tecido perinéfrico ou sistema coletor urinário, denominada de pielonefrite gangrenosa. Mais de 90% dos casos ocorrem em DM(17). A necrose papilar complica cerca de 20% casos.

Apesar do principal agente etiológico ser a E. coli em 50-75% casos e/ou anaeróbios, muitas vezes o paciente acaba necessitando de nefrectomia total para resolver esta complicação.

O diagnóstico baseia-se principalmente na suspeita clínica, (persistência da febre após 4 dias de antibioticoterapia adequada) a na tomografia abdominal (RX simples demonstra a presença de ar em menos de 1/3 dos casos).

5. PÉ DIABÉTICO

Infecções acometendo os pés são as principais infecções de partes moles em diabéticos. Além disso, são também a principal causa de amputação acarretando altíssimos custos à sociedade. É importante citar que amputações não traumáticas ocorrem 100 vezes mais freqüentemente em pacientes diabéticos(18).

Cerca de 51% dos pacientes internados em enfermarias endocrinológicas de hospitais universitários apresentam alguma forma de pé diabético. O Hospital de Clínicas de Porto Alegre relatou um gasto de aproximadamente R$ 7.000,00 para 21 dias de tratamento de úlcera. O Centro de Pé diabético da Fundação Hospitalar do Distrito Federal apresenta um gasto trimestral de R$ 31.400,00 apenas com distribuição ambulatorial de antimicrobianos(19,20)

Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de úlceras nos pés são a neuropatia diabética periférica (diminuição da sensibilidade), desinformação, pontos de pressão, doença vascular periférica, história de úlceras prévias e dermatoses comuns(21).

É consenso geral entre endocrinologistas e infectologistas que a principal medida no tratamento do pé diabético é a detecção precoce, alcançando-se mais de 90% de sucesso de tratamento das úlceras com tratamento adequado, que inclui alívio da pressão local, tratamento das infecções e revascularização quando indicada(22). Uma causa comum de falha no tratamento é o constante apoio de peso sobre a lesão. Para evitar este problema, há diversas formas de palmilhas anatômicas, sapatos especiais a imobilizações (bota gessada, Scotchcast boot, imobilização de Caville...)(22). Outro ponto importante é o adequado debridamento de calosidades, pois estas aumentam em até 30% a pressão exercida sobre determinado ponto. Ainda com relação às medidas preventivas é imprescindível um adequado controle glicêmico para que se possa evitar o principal fator predisponente das lesões no pé diabético que é a neuropatia periférica.

Ao contrário do que se poderia pensar, o diagnóstico de infecção na presença de uma úlcera nem sempre é uma tarefa fácil. Isto deve-se ao fato da febre, leucocitose a dos calafrios poderem estar ausentes em até 2/3 dos casos. Além disso, o médico deve estar atento também a detalhes como a hiperglicemia, que é um sinal comum a não apenas aos sinais clássicos (secreção purulenta, crepitação, sinais inflamatórios e flogísticos).

É mandatório que todo paciente tenha extremo cuidado com seus pés e faça avaliação anual da sensibilidade com monofilamento de nylon(21,22), daí a grande importância da equipe multidisciplinar no cuidado do paciente diabético.

Ainda em relação aos quadros infecciosos é preciso ter sempre em mente a possibilidade da presença de osteomielite. Entretanto, o diagnóstico de osteomielite é sempre um desafio, sendo fundamental associar a avaliação clínica com métodos de imagem. Na avaliação clínica vale salientar alto valor preditivo positivo do simples exame com uma pinça estéril tocando partes ósseas(23). Com relação aos métodos de imagem alguns dados devem ser considerados:

• Raios-X: nos casos de osteomielite, os sinais radiológicos levam em média 2 semanas para se tornarem evidentes (sensibilidade de 60%).

Pode-se ter a presença de sinais sugestivos de osteomielite devido à existência de osteoartropatia de Charcot.

• Cintilografia (3 fases com tecnécio e leucócitos marcados) a ressonância nuclear magnética são exames com alta sensibilidade >85% (aparentemente equivalentes), porém de alto Custo a com baixa especificidade(24).

Interessante e polêmico estudo publicado por Eckman et al sugere que para pacientes com DM tipo 2, na suspeita de osteomielite, exames não invasivos são caros e podem não trazer maior benefício ao tratamento, quando comparado com antibioticoterapia empírica (ATB VO por 10 semanas, baseado em antibiograma, após adequado debridamento a avaliação vascular)(25). Esse estudo também nos lembra que, mesmo nos casos bem manejados a osteomielite em pé diabético dificilmente tem índices de cura maiores que 80%.

Nos casos de osteomielite, o melhor preditor de um bom prognóstico é a ausência de necrose, gangrena e edema. Também parece que tempo de DM, hipertensão, febre, tabagismo a história de amputações prévias não estariam associados com o prognóstico(29).

Outras infecções de pele e tecido celular subcutâneo de importância no paciente diabético são as celulites, a fasceíte necrotizante e a gangrena de Fournier.

Além dos microorganismos citados na tabela 2, vários podem ser os envolvidos nas infecções do pé diabético, sendo que os anaeróbios só receberam maior atenção nos últimos anos(26,27). Mais recentemente é preocupante o aumento do número de casos de infecções por patógenos multiresistentes, destacando-se dois grupos:

1. Bacilos Gram negativos (BGN) produtores de beta-lactamase cromossômico-induzíveis: os gêneros mais importantes deste grupo são - Enterobacter, Serratia, Proteus e Citrobacter. As cefalosporinas de quarta geração são preferíveis sobre as de terceira geração por induzir à resistência em menor proporção. Fluoroquinolonas, aminoglicosídeos a carbapenêmicos podem ser também utilizados, dependendo do antibiograma a gravidade do caso.
2. BGN produtores de beta-lactamase de espectro ampliado (ESBL): destacam-se a E. coli e a Klebsiela pneumoniae. Os carbapenêmicos são os antibióticos de escolha.

6. OUTRAS CONSIDERAÇÔES

Com relação à interação entre a DM a os antimicrobianos, deve-se fazer algumas considerações. Por exemplo, as sulfonamidas e o cloranfenicol podem potencializar os efeitos hipoglicemiantes das sulfuniluréias de primeira geração. Outro fato muitas vezes esquecido é que muitos antibióticos são diluídos em soluções com grande carga de glicose. Além disso, também é fato conhecido que DM tem a absorção intramuscular diminuída. Certos antimicrobianos (Cefalosporinas, cloranfenicol, ácido nalidíxico, isoniazida, nitrofurantoína, tetraciclina a penicilina) podem induzir resultados falsos positivos em determinados tipos de testes de glicosúria(28).

No que concerne aos recursos terapêuticos para tratamento de infecções no pé diabético, deve-se descartar a cefoxitina devida ao seu alto poder de induzir a produção de beta-lactamase. Já o uso dos fatores estimulantes de colônias de granulócitos (G-CSF) parece promissor. Gough et al apresentaram na revista Lancet em 1997 o uso de G-CSF diminuindo o tempo de antibioticoterapia, o número de internamentos e o tempo de evolução da doença, mas o seu uso ainda é muito experimental.

DM também parece ser fator predisponente para outras infecções como salmonelose e, em um estudo apresentado por Aleksic et al, talvez seja uma condição não infecciosa predisponente à meningite bacteriana comunitária.

É imprescindível destacar a importância da experiência clínica, da prevenção, do diagnóstico precoce a do acompanhamento multidisciplinar para a obtenção dos melhores resultados durante o tratamento das infecções em pacientes diabéticos.

VI - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Dr. Jaime Luís Lopes Rocha é médico residente do serviço de Clínica Médica Edgar Niclewicz, e responsável pelo Centro de Diabetes do Hospital Nossa Senhora das Graças-HNSG (Curitiba,PR). É professor adjunto da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Dra. Silmara Leite é médica do Centro de Diabetes do HNSG.

Dr. Clóvis Arns da Cunha é clínico geral e in fectologista do HNSG a professor assistente da UFPR.

Dra. Maria Inêz D. Kuchiki Baptista é médica residente do Serviço de In fectologia do HNSG.